Ο Αρισταγόρας μετά την κήρυξη της επανάστασης ζήτησε τη βοήθεια των πόλεων της ηπειρωτικής Ελλάδας. Μόνον, όμως, οι Αθηναίοι και οι Ερετριείς ανταποκρίθηκαν στην έκκλησή του στέλνοντας είκοσι και πέντε πλοία, αντίστοιχα. Η βοήθεια των Αθηναίων στους Ίωνες ήταν συμβολική. Ίσως οι Αθηναίοι συμπράττοντας με τους Ίωνες να ήθελαν να αποκλείσουν την παλινόρθωση της τυραννίδας, γιατί ο πρώην τύραννος της Αθήνας Ιππίας προσπαθούσε να κερδίσει την περσική υποστήριξη, για να ανακτήσει την εξουσία. Αρχικά, ο στόλος των επαναστατών νίκησε τον περσικό στις ακτές της Παμφυλίας και ο Χαροπίνος, αδελφός του Αρισταγόρα, κατέλαβε τις Σάρδεις την άνοιξη του 498 π.Χ. Η πόλη και ο ναός της Κυβέλης πυρπολήθηκαν, αλλά οι Έλληνες υποχώρησαν και ηττήθηκαν στο τέλος του καλοκαιριού, κοντά στην Έφεσο.

Μετά την ήττα τους οι Αθηναίοι και οι Ερετριείς εγκατέλειψαν τους Ίωνες, αλλά η επανάσταση είχε στο μεταξύ επεκταθεί από τα Στενά μέχρι την Κύπρο. Οι Πέρσες είχαν ήδη αρχίσει να ανασυντάσσουν τις δυνάμεις τους και, αφού κατέλαβαν την Κύπρο και μετά από μεγάλη αντίσταση την Καρία, επιτέθηκαν το 496 π.Χ. στην Ιωνία. Το 494 π.Χ. μετά την κατάληψη και των υπόλοιπων πόλεων ο περσικός στρατός και στόλος πολιόρκησε τη Μίλητο, όπου ήταν συγκεντρωμένες οι δυνάμεις των επαναστατών. Στη ναυμαχία της Λάδης, έξω από τη Μίλητο, ο περσικός στόλος νίκησε το στόλο των Ιώνων. Η Μίλητος καταλήφθηκε και καταστράφηκε, ενώ οι κάτοικοί της οδηγήθηκαν στο εσωτερικό της αυτοκρατορίας. Ο Δαρείος, όμως, αντιμετώπισε με μετριοπάθεια τις επαναστατημένες πόλεις. Δεν επέβαλε ξανά τυράννους, την πολιτική των οποίων θεώρησε υπεύθυνη για την επανάσταση, δεν αύξησε τους φόρους και για πρώτη φορά εισήγαγε το θεσμό του κτηματολογίου.

Κατά τον Ηρόδοτο, η αθηναϊκή συμμετοχή στην εξέγερση των Ιώνων υπήρξε η αιτία των Μηδικών πολέμων. Νεότεροι ιστορικοί, ωστόσο, έδωσαν μεγαλύτερη έμφαση στην επεκτατική φιλοδοξία του Μεγάλου Βασιλέα και στην επιθυμία του να αποκλείσει μία νέα εξέγερση, εξουδετερώνοντας τις πόλεις της κυρίως Ελλάδας που βοήθησαν τους Ίωνες. Τελευταία, από ορισμένους μελετητές έχει δοθεί περισσότερη έμφαση στις δολοπλοκίες των Ελλήνων που είχαν καταφύγει στην περσική αυλή και υπέθαλψαν την περσική επιθετικότητα για προσωπικό τους όφελος. Η τελική άρνηση των Αθηναίων και των Σπαρτιατών να δώσουν "γην και ύδωρ" στους πρέσβεις των Περσών προκάλεσε την εισβολή του 490 π.Χ., η οποία κατέληξε στη μάχη του Μαραθώνα.